Μελέτες Ευρείας Γονιδιωματικής Συσχέτισης και Χρόνια Νεφρική Νόσος: «κατασκευάζοντας» εκ νέου την χρόνια νεφρική νόσο
Περίληψη
Η Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) αποτελεί ένα μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας με αυξανόμενο επιδημιολογικό φορτίο, συνιστώντας την 16η αιτία «χαμένων» ετών ζωής. Παρόλα αυτά η επί– γνωση της νόσου παραμένει χαμηλή, η κλινική προσπέλαση εμ- φανίζει πολλά προβληματικά σημεία ενώ και οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες. Ένα από τα κύρια προβλήματα που συντηρούν αυτές τις διαγνωστικές και θεραπευτικές ατέλειες είναι και το γεγονός πως η ΧΝΝ εξακολουθεί να αποτελεί μια κλινική οντότητα με σημαντική αιτιολογική ασάφεια. Εκτός από τον σακχαρώδη διαβήτη και την αρτηριακή υπέρταση που θεωρούνται ως οι κύριες αιτίες χρόνιας νεφροπάθειας υπάρχουν ακόμα πολλές «γκρίζες ζώνες» στο διαγνωστικό πλαίσιο της ΧΝΝ. Η γενετική αποτελεί τα τελευταία χρόνια ένα πολλά υποσχόμενο πεδίο στον τομέα της νεφρολογίας. O ρόλος των γενετικών παραγόντων τόσο στην αιτιοπαθογένεια όσο και στην προδιάθεση εμφάνισης ΧΝΝ είναι πλέον καλά τεκμηριωμένος και εκατοντάδες γενετικές παραλλαγές στο επίπεδο του DNA των γονιδίων αναγνωρίζονται ως υπεύθυνες για το μεγάλο επιδημιολογικό φορτίο της ΧΝΝ.
Αλληλούχιση Νέας Γενιάς
Η Αλληλούχιση Νέας Γενιάς αναδεικνύει συνε- χώς γνωστά και άγνωστα γονίδια που προκαλούν Μενδελικές μορφές χρόνιας νεφροπάθειας ενώ οι Μελέτες Ευρείας Γονιδιωματικής Συσχέτισης (ΜΕΓΣ) αναδεικνύουν εκατοντάδες συχνές (αλλά και σπάνιες) γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της ΧΝΝ στον γενικό πληθυσμό. Στο παρόν άρθρο θα επιχειρηθεί μια ανασκόπηση των ΜΕΓΣ που έφεραν επανάσταση –και συνεχίζουν να φέρνουν επανάσταση– στην αιτιολογική αποσαφήνιση της ΧΝΝ καθώς και των συχνών παραλλαγών γονιδίων με άγνωστη μέχρι τώρα νεφρική σημασία που επεκτείνουν την αιτιοπαθογενετική κατανόηση της νόσου, αναδεικνύοντας καινούριους μηχανισμούς βλάβης.
Λέξεις κλειδιά: Χρόνια Νεφρική Νόσος, Μελέτες Ευρείας Γονι- διωματικής Συσχέτισης, Γενετικά Νοσήματα Νεφρού, Γενετικές παραλλαγές
Εισαγωγή
H Χρόνια Νεφρική Νόσος (XNN) αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας με σημαντική επίπτωση στους δείκτες νοσηρότητας και θνησιμότητας καθώς και με μεγάλη επιβάρυνση των δαπανών της υγείας για τη φροντίδα και την περίθαλψη των ασθενών με Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ΧΝΝΤΣ), που υποβάλλονται σε κάποια μέθοδο υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Εκτιμάται ότι >10% του ενήλικου πληθυσμού εμφανίζει μια μορφή χρόνιας νεφροπάθειας, με την επίπτωση της νόσου να αυξάνεται διαρκώς, ακολουθώντας την αυξητική τάση που εμφανίζουν οι μείζονες παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΧΝΝ όπως ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ), η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) και η παχυσαρκία.
Σε μια προσπάθεια αναβάθμισης της φροντίδας αυτών των ασθενών οι ομάδες εργασίας του Nation- al Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) και του Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) συστηματοποίησαν τον ορισμό της χρόνιας νεφροπάθειας, προκειμένου να βελτιώσουν την επικοινωνία μεταξύ των επιστημόνων και κυρίως να επιτρέψουν τον πρώιμο εντοπισμό αυτών των ασθενών. Σύμφωνα λοιπόν με τον ορισμό που διατυπώθηκε από την ομάδα K/DOQI, «η XNN ορίζεται ως η παρουσία νεφρικής βλάβης ή η ελάττωση του Ρυθμού Σπειραματικής Διήθησης (ΡΣΔ,GFR) <60 ml/min/1,73 m2 για διάστημα 3 μηνών ή και περισσότερο, ανεξαρτήτως αιτιολογίας» εισάγοντας ουσιαστικά δυο βασικές έννοιες: αυτήν του ΡΣΔ ως βασικού δείκτη εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας και αυτήν της νεφρικής βλάβης στην οποία περιλαμβάνονται δια- ταραχές στον εργαστηριακό ή τον απεικονιστικό έλεγχο.
Αιτιολογία
Η προσθήκη της «αιτιολογίας» από την ομάδα KDIGO ως μιας από τις 3 βασικές συνιστώσες της ΧΝΝ (αιτιολογία, ΡΣΔ, αλβουμινουρία) εμπλούτισε ακόμα περισσότερο την έννοια της νόσου, επεμβαίνοντας στο κρίσιμο πεδίο της ορθής διάγνωσης και της στοχευμένης θεραπείας, το οποίο ακόμα και σήμερα, δυστυχώς, κυριαρχείται από αρκετές «γκρίζες ζώνες», όπως οι «εύκολες διαγνώσεις» της διαβητικής και της υπερτασικής νεφροπάθειας οι οποίες πολλές φορές καταλήγουν στο να αποτελούν τις «λανθασμένες διαγνώσεις» της ΧΝΝ, οι «εύκολες ιστολογικές διαγνώσεις», όπως αυτή της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (ΕΤΣΣ) που καταλήγουν τελικά στο να ομαδοποιούν διαγνωστικά στην ίδια κατηγορία χρόνιες νεφροπάθειες με τε- λείως διαφορετική αιτιοπαθογενετική αφετηρία καθώς και ο υψηλός επιπολασμός της εξίσου «εύκολης διάγνωσης» της «χρόνιας νεφρικής νόσου άγνωστης αιτιολογίας» που αποτελεί τρόπον τινά την αποτυχία της νεφρολογικής ειδικότητας να αναγνωρίσει την πραγματική αιτία της ΧΝΝ και να ξεκαθαρίσει το τοπίο της ετερόκλητης αυτής κλινικής οντότητας.
Τα τελευταία χρόνια η έλευση των σύγχρονων μεθόδων γενετικής ανάλυσης επέτρεψε την αποσα- φήνιση μέρους των σκοτεινών αυτών σημείων, αναδεικνύοντας τις γενετικές μορφές ως μιας σημαντι- κής, αν και υποεκτιμημένης αιτίας ΧΝΝ. Στην πα- ρούσα ανασκόπηση θα αναφερθούμε στις δυο μεί- ζονες κατηγορίες γενετικών νοσημάτων του νεφρού, δηλαδή τις μονογονιδιακές/Μενδελικές και τις πο- λυγονιδιακές, και θα επικεντρωθούμε στην γενετική προδιάθεση της ΧΝΝ και στο πώς αυτή αρχίζει να οριοθετείται μέσα από τις Μελέτες Ευρείας Γονι- διωματικής Συσχέτισης (Genome-Wide Associations Studies/GWAS).